侯国的宾客使者络绎不绝，仍有万千宾客相迎，这引得本欲放其一马的嬴政十分反感。
就写信给吕不韦说：“你对秦国有何功劳？秦国封你在河南，食邑十万户。你对秦王有什么血缘关系？而号称仲父。你与家属都一概迁到蜀地去居住！”知道自己将要被贬谪到蜀地，费尽心机几十年的功绩宣告破产，全家即将被流放至蜀郡，与其日后碌碌无为的老死或者被下旨赐死，不如自己了结来的更快。
为政多年，修建郑国渠，为秦国奠定统一天下物力基础，编撰“备天地万物古今之事”的《吕氏春秋》此等巨著，为封建大一统的理论作了新的探索者，吕不韦在被流放蜀郡的途中饮鸩自杀。
待其死后，秦王政便下旨赦免的吕不韦的家人及一众门客，让其能够返回咸阳居住。